{"id":176746,"date":"2017-03-31T00:00:00","date_gmt":"2017-03-30T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.bcfi.be\/de-fourier-studie-toont-dat-evolocumab-repatha-een-pcsk9-inhibitor-een-gunstig-effect-heeft-op-de-cardiovasculaire-morbiditeit-maar-een-kritische-analyse-is-belangrijk-bijgewerkt-op-23-05\/"},"modified":"2026-04-02T19:10:58","modified_gmt":"2026-04-02T17:10:58","slug":"de-fourier-studie-toont-dat-evolocumab-repatha-een-pcsk9-inhibitor-een-gunstig-effect-heeft-op-de-cardiovasculaire-morbiditeit-maar-een-kritische-analyse-is-belangrijk-bijgewerkt-op-23-05","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/h.cbip.be\/nl\/de-fourier-studie-toont-dat-evolocumab-repatha-een-pcsk9-inhibitor-een-gunstig-effect-heeft-op-de-cardiovasculaire-morbiditeit-maar-een-kritische-analyse-is-belangrijk-bijgewerkt-op-23-05\/","title":{"rendered":"De FOURIER-studie toont dat evolocumab (Repatha\u00ae), een PCSK9-inhibitor, een gunstig effect heeft op de cardiovasculaire morbiditeit, maar een kritische analyse is belangrijk (bijgewerkt op 23\/05\/17)"},"content":{"rendered":"<div class='summary'><strong>Erratum: In de tekst zoals gepubliceerd op 31\/03\/17&#x002C; werd verkeerdelijk vermeld dat de mediane follow-upduur in de FOURIER-studie \u201c48 weken (2&#x002C;2 jaar)\u201d bedroeg. De mediane follow-upduur bedroeg 2&#x002C;2 jaar&#x002C; en het is ook over deze periode dat de berekende NNT\u2019s moeten worden gezien. De tekst hieronder is een gecorrigeerde versie.<br \/> Repatha\u00ae wordt sinds 01\/05\/17 terugbetaald onder specifieke voorwaarden. Ook dit werd aangepast in onderstaande tekst.<\/strong><\/p>\n<p> De resultaten van de FOURIER-studie tonen bij pati\u00ebnten met zeer hoog cardiovasculair risico die reeds optimaal werden behandeld (statine&#x002C; en de meesten ook een antiaggregans&#x002C; \u03b2-blokker&#8230;) een daling met 15% van de incidentie van cardiovasculaire events bij toevoegen van de PCSK9-inhibitor evolocumab. Een kritische analyse van de FOURIER-resultaten is evenwel belangrijk. <\/p>\n<ul>\n<li><span class='folia-samenvatting-tekst'>De klinische betekenis van de cardiovasculaire winst is te relativeren want ze is beperkt in absolute cijfers; de cardiovasculaire mortaliteit of globale mortaliteit werd niet be\u00efnvloed&#x002C; en er was geen \u2018trend\u2019 voor een dergelijk effect.<\/span><\/li>\n<li><span class='folia-samenvatting-tekst'>De studieduur van iets meer dan 2 jaar is te kort om de winst en de veiligheid te beoordelen van een behandeling die vele jaren moet worden aangehouden.<\/span><\/li>\n<\/ul><\/div>\n<p>De FOURIER-studie<span class='folia-referentie-note'>1&#x002C;2<\/span> is de eerste gepubliceerde grootschalige studie met cardiovasculaire eindpunten met een PCSK9-inhibitor&#x002C; met name evolocumab (Repatha\u00ae). De PCSK9-inhibitoren zijn een nieuwe klasse van hypolipemi\u00ebrende middelen; op dit ogenblik zijn twee vertegenwoordigers van deze klasse in Belgi\u00eb gecommercialiseerd: alirocumab (Praluent\u00ae) en evolocumab (Repatha\u00ae) [zie <a href='https:\/\/www.bcfi.be\/nl\/chapters\/2?frag=25502'>Repertorium hoofdstuk 1.12.7<\/a>. en <a href='https:\/\/www.bcfi.be\/nl\/articles\/2642?folia=2638'>Folia oktober 2016<\/a>].<\/p>\n<h2>Enkele methodologische gegevens over de FOURIER-studie<\/h2>\n<p> <a id='pe' name='pe'><\/a>De FOURIER-studie is een gerandomiseerde&#x002C; placebogecontroleerde dubbelblinde studie bij 27.564 pati\u00ebnten met zeer hoog cardiovasculair risico: meer dan 80% had reeds een myocardinfarct doorgemaakt. Zo goed als alle pati\u00ebnten werden behandeld met een statine: \u00b1 70% intensieve statinebehandeling; \u00b1 30% matig intensieve statinebehandeling. <a id='se' name='se'><\/a>Het primaire eindpunt was een gecombineerd eindpunt van \u201ccardiovasculaire mortaliteit&#x002C; myocardinfarct&#x002C; cerebrovasculair accident&#x002C; hospitalisatie omwille van instabiele angor of coronaire revascularisatie\u201d. Het belangrijkste secundaire eindpunt was een gecombineerd eindpunt van \u201ccardiovasculaire mortaliteit&#x002C; myocardinfarct en cerebrovasculair accident\u201d. De dosering evolocumab bedroeg ofwel 140 mg s.c. om de twee weken ofwel 420 mg s.c. om de maand&#x002C; naargelang de voorkeur van de pati\u00ebnt. De mediane follow-upduur bedroeg 2&#x002C;2 jaar.<br \/> \u00a0 <\/p>\n<div class='detailed-content'>&#8211; De gemiddelde leeftijd bedroeg 62&#x002C;5 jaar (\u00b1 75% mannen; \u00b1 85% personen van het blanke ras).\u00a0<br \/> &#8211; \u201cIntensieve\u201d statinebehandeling werd gedefinieerd als dagdoses van \u2265 40 mg atorvastatine; \u00a0\u2265 20 mg rosuvastatine of 80 mg simvastatine.<br \/> &#8211; \u201cMatig intensieve\u201d statinebehandeling werd gedefinieerd als dagdoses van 10 tot < 40 mg atorvastatine ; 5 tot < 20 mg rosuvastatine ; 20 tot < 80 mg simvastatine ; \u00a0\u2265 40 mg pravastatine ; \u00a0\u2265 40 mg lovastatine &#x002C; 80 mg fluvastatine of \u2265 2 mg pitavastatine.<br \/> &#8211; Ongeveer 5% van de pati\u00ebnten werd ook behandeld met ezetimibe.\u00a0<br \/> &#8211; Het merendeel van de pati\u00ebnten werd ook behandeld met een antiaggregans (92&#x002C;3%)&#x002C; een \u03b2-blokker (75&#x002C;6%) en\/of een \u00a0ACE-inhibitor\/sartaan\/aldosteronantagonist (78&#x002C;2%).<\/div>\n<h2>De belangrijkste resultaten van de FOURIER-studie<\/h2>\n<ul>\n<li>Evolocumab verminderde op statistisch significante wijze de incidentie van het <a href='#pe'>primaire eindpunt<\/a>: 9&#x002C;8% (evolocumab) versus 11&#x002C;3% (placebo); relatief risico van 0&#x002C;85 [95%-BI 0&#x002C;78 tot 0&#x002C;92]; Number Needed to Treat (NNT) van 63 over 2&#x002C;2 jaar (mediane follow-up)&#x002C; d.w.z. dat 63 pati\u00ebnten gedurende 2&#x002C;2 jaar (mediane follow-up) moesten worden behandeld met evolocumab om \u00e9\u00e9n extra event te vermijden. De daling van het primaire eindpunt was te wijten aan een effect op niet-fatale events (zie hieronder).<\/li>\n<li>Evolocumab verminderde op statistisch significante wijze de incidentie van het <a href='#se'>belangrijkste secundaire eindpunt<\/a>: 5&#x002C;9% (evolocumab) versus 7&#x002C;4% (placebo); relatief risico van 0&#x002C;80 [95%-BI 0&#x002C;73 tot 0&#x002C;88]; NNT van 70 over 2&#x002C;2 jaar (mediane follow-up).<\/li>\n<li>Analyse van de andere secundaire eindpunten toont een gunstig effect van evolocumab op de incidentie van myocardinfarct&#x002C; cerebrovasculair accident en coronaire revascularisatie. Er was geen effect op de incidentie van cardiovasculaire mortaliteit&#x002C; globale mortaliteit of hospitalisatie omwille van instabiele angor.<\/li>\n<li>Evolocumab verminderde het LDL-cholesterol met gemiddeld 59% ten opzichte van placebo: van 92 mg\/dl (mediaanwaarde) bij de start van de studie naar 30 mg\/dl (mediaanwaarde) na 48 weken.\u00a0\n<div class='detailed-content'>&#8211; Deze procentuele daling komt overeen met wat in eerdere studies met evolocumab werd gezien (Osler-studies).\u00a0<br \/> &#8211; Bij 42% van de pati\u00ebnten op evolocumab werden LDL-waarden van 25 mg\/dl of lager bereikt (tegenover 0&#x002C;1% in de placebogroep).<\/div>\n<\/li>\n<li>Qua ongewenste effecten traden enkel reacties ter hoogte van de injectieplaats frequenter op met evolocumab dan met placebo : 2&#x002C;1% versus 1&#x002C;6%. Er werd geen verschil gezien in de incidentie van allergische reacties&#x002C; spierproblemen&#x002C; cataract&#x002C; diabetes of neurocognitieve events. Bij 0&#x002C;3% van de pati\u00ebnten ontwikkelden zich antilichamen&#x002C; maar het ging niet om neutraliserende antilichamen.<\/li>\n<\/ul>\n<h2>Commentaar van het BCFI<\/h2>\n<p>De resultaten van de FOURIER-studie tonen bij pati\u00ebnten met zeer hoog cardiovasculair risico die reeds optimaal werden behandeld (statine&#x002C; en de meesten ook een antiaggregans&#x002C; \u03b2-blokker&#8230;) een daling met 15% van de incidentie van cardiovasculaire events bij toevoegen van de PCSK9-inhibitor evolocumab. Een kritische analyse van de FOURIER-resultaten is evenwel belangrijk.<\/p>\n<ul>\n<li>De cardiovasculaire winst van evolocumab is statistisch significant&#x002C; maar in absolute cijfers beperkt. De daling van het primaire eindpunt is daarenboven te wijten aan een daling van de incidentie van niet-fatale events. Cardiovasculaire mortaliteit of globale mortaliteit werd niet be\u00efnvloed door evolocumab&#x002C; en er was geen sprake van een \u2018trend\u2019 voor een dergelijk effect. Dit relativeert dan ook de klinische betekenis van deze winst.<\/li>\n<li>De mediane follow-up bedroeg 2&#x002C;2 jaar&#x002C; wat kort is om de winst te evalueren van een behandeling die in de realiteit over vele jaren loopt. Het blijft daarenboven de vraag wat de langetermijnveiligheid zal zijn van blootstelling aan een monoklonaal antilichaam of aan zeer lage LDL-cholesterolwaarden gedurende vele jaren (een negatief effect op de neurocognitieve functies wordt bijvoorbeeld gevreesd). De FOURIER-studie toont een gunstig veiligheidsprofiel&#x002C; maar het is zeer belangrijk om meer gegevens te verzamelen over een langere behandelingsperiode.<\/li>\n<li>Deze studie met evolocumab laat niet toe een uitspraak te doen over de werkzaamheid op cardiovasculaire eindpunten of de veiligheid van andere PCSK9-inhibitoren. Recent werd de ontwikkeling van bococizumab&#x002C; een PCSK9-inhibitor die niet vergund is&#x002C; stopgezet omwille van de ontwikkeling van neutraliserende antilichamen bij een belangrijk deel van de pati\u00ebnten<span class='folia-referentie-note'>3&#x002C;4<\/span>. De gegevens wijzen niet op de ontwikkeling van dergelijke neutraliserende antilichamen voor evolocumab<span class='folia-referentie-note'>4<\/span> of alirocumab<span class='folia-referentie-note'>5<\/span>.\u00a0\n<div class='detailed-content'>De significante vorming van neutraliserende antilichamen door bococizumab is mogelijk te verklaren door het feit dat bococizumab een gehumaniseerd (maar niet volledig humaan) antilichaam is. Alirocumab en evolocumab zijn volledig humane antilichamen.<\/div>\n<\/li>\n<li>De PCSK9-inhibitoren werden niet direct vergeleken met statines. Een indirecte vergelijking van de FOURIER-resultaten met de resultaten van de in 2010 verschenen meta-analyse over statines [zie <a href='https:\/\/www.bcfi.be\/nl\/articles\/1969?folia=1962'>Folia februari 2011<\/a>] toont het volgende.\u00a0\n<ul>\n<li>Met statines aan hun standaarddosis wordt ten opzichte van placebo een daling met ongeveer 20% gezien van de cardiovasculaire morbiditeit <strong>en<\/strong> mortaliteit. Bij pati\u00ebnten met hoog cardiovasculair risico wordt met een hoge dosis van een statine&#x002C; ten opzichte van het gebruik van de standaarddosis&#x002C; een daling met 15% gezien van de cardiovasculaire morbiditeit&#x002C; zonder effect evenwel op de (cardiovasculaire) mortaliteit. Deze daling van de cardiovasculaire morbiditeit met een hoge dosis van een statine is te vergelijken met de daling bekomen met evolocumab in de FOURIER-studie.\u00a0<\/li>\n<li>Het intensief verlagen van de LDL-cholesterolwaarden met een hoge dosis van een statine of met evolocumab bij een populatie met zeer hoog cardiovasculair risico vertaalt zich dus wel in een bijkomende winst op de cardiovasculaire morbiditeit maar er is tot op heden geen evidentie van een bijkomende winst op de (cardiovasculaire) mortaliteit. Dit is een belangrijk gegeven&#x002C; gezien de onzekerheden op lange termijn van zeer lage cholesterolwaarden en de grote meerkost van een behandeling met evolocumab.\n<div class='detailed-content'>Ter vergelijking: de dagelijkse kostprijs van een behandeling met evolocumab bedraagt 13&#x002C;8 euro of 20&#x002C;6 euro (afhankelijk van de dosering)&#x002C; terwijl de dagelijkse kostprijs van een generisch statine ongeveer 25 eurocent bedraagt.<\/div>\n<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>Ten slotte moet benadrukt worden dat de geneesmiddelen gebruikt in de cardiovasculaire preventie moeten beschouwd worden als \u00e9\u00e9n element binnen een globaal cardiovasculair preventiebeleid&#x002C; en dat een wijziging van de levensstijl&#x002C; zoals stoppen met roken&#x002C; meer lichaamsbeweging en gezonde voeding daarbij voorrang zouden moeten krijgen. Gegevens uit bv. de EUROASPIRE-studies tonen aan dat ook na myocardinfarct nog zeer veel pati\u00ebnten deze doelstellingen niet halen.<\/li>\n<li>Evolocumab (Repatha\u00ae) en alirocumab (Praluent\u00ae) worden\u00a0terugbetaald\u00a0onder specifieke voorwaarden (alleen bepaalde pati\u00ebnten met heterozygote familiale hypercholesterolemie). De FOURIER-studie met evolocumab gaat over een veel bredere pati\u00ebntenpopulatie dan louter pati\u00ebnten met heterozygote familiale hypercholesterolemie.<\/li>\n<\/ul>\n<p> \u00a0 <\/p>\n<h2>Specifieke bronnen<\/h2>\n<p> <span class='folia-referentie-nummer'>1<\/span> <span class='folia-referentie-tekst'>Sabatine MS&#x002C; Giugliano RP&#x002C; Keech AC&#x002C; Honarpour N&#x002C; Wiviott SD et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. NEJM (early online op 17 maart 2017) (doi: <a href='https:\/\/dx.doi.org\/10.1056\/NEJMoa1615664'>10.1056\/NEJMoa1615664<\/a>)<\/span><br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>2<\/span>\u00a0<span class='folia-referentie-tekst'>Dullaart RPF. Editoriaal. PCSK9 Inhibition to Reduce Cardiovascular Events. NEJM (early online op 17 maart 2017) (doi: <a href='https:\/\/dx.doi.org\/10.1056\/NEJMe1703138'>10.1056\/NEJMe1703138<\/a>)<\/span><br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>3<\/span>\u00a0<span class='folia-referentie-tekst'>Ridker PM&#x002C; Tardif J-C&#x002C; Amarenco P&#x002C; Duggan W&#x002C; Glynn RJ et al. Lipid-Reduction Variability and Antidrug-Antibody Formation with Bococizumab. \u00a0NEJM (early online op 17 maart 2017) (doi: <a href='https:\/\/dx.doi.org\/10.1056\/NEJMoa1614062'>10.1056\/NEJMoa1614062<\/a>)<\/span><br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>4<\/span>\u00a0<span class='folia-referentie-tekst'>Ridker PM&#x002C; Revkin J&#x002C; Amarenco P&#x002C; Brunell R&#x002C; Curto M et al. Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High-Risk Patients. NEJM (early online op 17 maart 2017) (doi: <a href='https:\/\/dx.doi.org\/10.1056\/NEJMoa1701488'>10.1056\/NEJMoa1701488<\/a>)<\/span><br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>5<\/span>\u00a0<span class='folia-referentie-tekst'>Roth EM&#x002C; Goldberg AC&#x002C; Catapano AL&#x002C; Torri A&#x002C; Yancopoulos GD et al. Correspondence. Antidrug Antibodies in Patients Treated with Alirocumab. NEJM (early online op 17 maart 2017) (doi: <a href='https:\/\/dx.doi.org\/10.1056\/NEJMc1616623'>10.1056\/NEJMc1616623<\/a>)<\/span><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Erratum: In de tekst zoals gepubliceerd op 31\/03\/17&#x002C; werd verkeerdelijk  [&#8230;]<\/p>\n","protected":false},"author":9,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[43,176],"tags":[20213,20224],"class_list":["post-176746","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-nieuw","category-2017-nl","tag-import_tags","tag-import_tags-nl"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/h.cbip.be\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/176746","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/h.cbip.be\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/h.cbip.be\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/h.cbip.be\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/users\/9"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/h.cbip.be\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=176746"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/h.cbip.be\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/176746\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":179322,"href":"https:\/\/h.cbip.be\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/176746\/revisions\/179322"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/h.cbip.be\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=176746"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/h.cbip.be\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=176746"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/h.cbip.be\/nl\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=176746"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}