{"id":176265,"date":"2021-05-11T00:00:00","date_gmt":"2021-05-10T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/www.bcfi.be\/semaglutide-oral-le-premier-analogue-du-glp-1-par-voie-orale\/"},"modified":"2026-04-02T19:10:25","modified_gmt":"2026-04-02T17:10:25","slug":"semaglutide-oral-le-premier-analogue-du-glp-1-par-voie-orale","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/h.cbip.be\/fr\/semaglutide-oral-le-premier-analogue-du-glp-1-par-voie-orale\/","title":{"rendered":"S\u00e9maglutide oral: le premier analogue du GLP-1 par voie orale"},"content":{"rendered":"<div class='short-summary'>Le s\u00e9maglutide oral est le premier des analogues du GLP1 \u00e0 \u00eatre administr\u00e9 par voie orale. Il pr\u00e9sente des caract\u00e9ristiques d\u2019efficacit\u00e9 et de s\u00e9curit\u00e9 similaires au s\u00e9maglutide injectable et aux autres analogues du GLP1 injectables&#x002C; \u00e0 condition de respecter un mode de prise strict et relativement contraignant. L\u2019information \u00e9clair\u00e9e et l\u2019adh\u00e9sion du patient est primordiale dans le choix du mode de prise le plus ad\u00e9quat (Per os ou SC).<\/div>\n<div class='summary'>Le s\u00e9maglutide oral (Rybelsus\u00ae) est le premier des analogues du GLP1 \u00e0 \u00eatre administr\u00e9 par voie orale. Il est propos\u00e9 dans le diab\u00e8te de type 2&#x002C; en compl\u00e9ment d\u2019une adaptation du mode de vie&#x002C; apr\u00e8s \u00e9chec de la metformine en monoth\u00e9rapie. <\/p>\n<ul>\n<li>Le s\u00e9maglutide oral \u00e0 la dose de 7 et 14 mg\/j est sup\u00e9rieur au placebo pour <b>contr\u00f4ler la glyc\u00e9mie<\/b> chez des patients diab\u00e9tiques de type 2&#x002C; quelle que soit la dur\u00e9e du diab\u00e8te&#x002C; de la pr\u00e9sence de complications et de la coexistence ou non d\u2019autres traitements du diab\u00e8te. Le contr\u00f4le glyc\u00e9mique est similaire entre le s\u00e9maglutide oral et le liraglutide ou le s\u00e9maglutide injectable&#x002C; autres analogues du GLP1. Il ne semble pas y avoir de diff\u00e9rence cliniquement pertinente sur le contr\u00f4le glyc\u00e9mique entre le s\u00e9maglutide oral et d\u2019autres agents hypoglyc\u00e9miants (sauf peut-\u00eatre&#x002C; un effet l\u00e9g\u00e8rement sup\u00e9rieur du s\u00e9maglutide oral en comparaison \u00e0 la sitagliptine&#x002C; un inhibiteur de la DPP4).<\/li>\n<li>Le s\u00e9maglutide oral apporte un b\u00e9n\u00e9fice significatif sur <b>le poids<\/b>&#x002C; tant en comparaison au placebo qu\u2019en comparaison \u00e0 la sitagliptine et m\u00eame au liraglutide.<\/li>\n<li>Le s\u00e9maglutide oral a montr\u00e9 son <b>innocuit\u00e9 cardiovasculaire<\/b>&#x002C; mais il ne diminue pas les \u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires&#x002C; en comparaison au placebo&#x002C; contrairement \u00e0 certains autres analogues du GLP1 injectables.<\/li>\n<li>Les <b>effets ind\u00e9sirables<\/b> sont similaires entre le s\u00e9maglutide oral et les autres analogues du GLP1 (qui sont injectables) et majoritairement d\u2019ordre gastro-intestinal. Le risque de r\u00e9tinopathie diab\u00e9tique \u00e9voqu\u00e9 avec le s\u00e9maglutide injectable semble se confirmer avec le s\u00e9maglutide oral.\u00a0La pr\u00e9sence du salcaprozate de sodium dans la forme orale (excipient qui rend possible l\u2019administration par voie orale) implique un mode de prise \u00e0 respecter scrupuleusement sous peine d\u2019une moindre efficacit\u00e9 hypoglyc\u00e9miante et\/ou de risques suppl\u00e9mentaires.\u00a0Le traitement doit \u00eatre pris \u00e0 jeun&#x002C; avec une quantit\u00e9 limit\u00e9e d\u2019eau (120ml) et au moins 30 minutes avant la prise d\u2019aliment&#x002C; de liquide ou d\u2019autres m\u00e9dicaments.<\/li>\n<\/ul>\n<p> <strong>Le CBIP est d\u2019avis que<\/strong> l\u2019information du patient et son adh\u00e9sion stricte au mode de prise est primordiale pour assurer une efficacit\u00e9 et une s\u00e9curit\u00e9 similaire du s\u00e9maglutide oral par rapport aux analogues du GLP1 injectables et ainsi conserver l\u2019avantage de la voie orale.<\/div>\n<p> \u00a0 <\/p>\n<p>Le s\u00e9maglutide oral (Rybelsus\u00ae)&#x002C; r\u00e9cemment arriv\u00e9 sur le march\u00e9 belge (mais actuellement uniquement en <a href='https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/human-regulatory\/post-authorisation\/parallel-distribution'>distribution parall\u00e8le<\/a> et \u00e0 usage hospitalier)&#x002C; est le premier des analogues du GLP-1 \u00e0 \u00eatre administr\u00e9 par voie orale. Le s\u00e9maglutide oral est indiqu\u00e9&#x002C; selon le RCP&#x002C; chez les adultes pour le traitement du diab\u00e8te de type 2 insuffisamment contr\u00f4l\u00e9&#x002C; en monoth\u00e9rapie quand l\u2019utilisation de la metformine est consid\u00e9r\u00e9e comme inappropri\u00e9e&#x002C; ou en association avec d\u2019autres m\u00e9dicaments hypoglyc\u00e9miants. Il se pr\u00e9sente sous formes de comprim\u00e9s dos\u00e9s \u00e0 3&#x002C; 7 et 14 mg. La dose quotidienne recommand\u00e9e est de 3 mg une fois par jour pendant 30 jours&#x002C; puis de 7 mg une fois par jour pendant 30 jours. Si n\u00e9cessaire la dose peut \u00eatre augment\u00e9e jusque maximum 14 mg une fois par jour.<span class='folia-referentie-note'>1<\/span><\/p>\n<div class='detailed-content'>\n<ul>\n<li>Les analogues du GLP-1 \u00e9taient jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent uniquement disponibles en injections sous cutan\u00e9e&#x002C; \u00e0 des fr\u00e9quences variant de 1 \u00e0 2 injections par jour \u00e0 une injection par semaine en fonction de la mol\u00e9cule.<\/li>\n<li>Ils apportent&#x002C; en comparaison au placebo&#x002C; un b\u00e9n\u00e9fice sur le contr\u00f4le glyc\u00e9mique et le poids&#x002C; sans risque d\u2019hypoglyc\u00e9mies mais avec un risque accru d\u2019effets ind\u00e9sirables d\u2019ordre gastro-intestinal.<\/li>\n<li>Certains d\u2019entre eux (le dulaglutide&#x002C; le liraglutide&#x002C; et de fa\u00e7on moins formelle&#x002C; le s\u00e9maglutide injectable) ont montr\u00e9&#x002C; en comparaison au placebo&#x002C; un effet favorable sur une combinaison d\u2019\u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires&#x002C; fatals ou pas&#x002C; et ce dans des populations de patients diab\u00e9tiques \u00e0 risque cardiovasculaire \u00e9lev\u00e9 (voir Folia de <a href='https:\/\/www.cbip.be\/fr\/articles\/3049?folia=3047'>mai 2019<\/a> et <a href='https:\/\/www.cbip.be\/fr\/articles\/3223?folia=3217'>d\u00e9cembre 2019<\/a>). Les raisons qui expliquent les diff\u00e9rences entre les mol\u00e9cules de la classe&#x002C; sur ces crit\u00e8res cliniques&#x002C; ne sont pas claires. Il pourrait s\u2019agir de caract\u00e9ristiques sp\u00e9cifiques aux diff\u00e9rentes mol\u00e9cules&#x002C; aux caract\u00e9ristiques des patients inclus dans les \u00e9tudes cliniques ayant \u00e9valu\u00e9 la question ou \u00e0 des caract\u00e9ristiques intrins\u00e8ques au design de ces diff\u00e9rentes \u00e9tudes<span class='folia-referentie-note'>2<\/span>.<\/li>\n<\/ul><\/div>\n<h2> Salcaprozate de sodium&#x002C; un nouvel excipient<\/h2>\n<p>Le s\u00e9maglutide existe d\u00e9j\u00e0 sous forme injectable (sp\u00e9cialit\u00e9 Ozempic\u00ae) et s\u2019administre 1x\/semaine. L&#39;administration du s\u00e9maglutide par voie orale est rendue possible par l\u2019ajout du salcaprozate de sodium (ou SNAC pour sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate)&#x002C; qui \u00e9vite la d\u00e9gradation prot\u00e9olytique de la mol\u00e9cule dans l\u2019estomac et facilite son passage au travers de la muqueuse gastrique<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>. Le s\u00e9maglutide oral est le premier m\u00e9dicament autoris\u00e9 en Union Europ\u00e9enne qui utilise cet excipient<span class='folia-referentie-note'>4<\/span>&#x002C; dont certaines propri\u00e9t\u00e9s affectent potentiellement sa s\u00e9curit\u00e9 d\u2019usage<span class='folia-referentie-note'>5<\/span>\u00a0(voir plus bas&#x002C; <a href='#inn'>Innocuit\u00e9<\/a>). Chaque comprim\u00e9&#x002C; quel que soit le dosage du s\u00e9maglutide&#x002C; contient la m\u00eame dose de l\u2019excipient. En raison du risque potentiel attribuable \u00e0 l\u2019excipient&#x002C; il est recommand\u00e9 de ne pas prendre 2 comprim\u00e9s \u00e0 7 mg pour obtenir une dose de 14 mg<span class='folia-referentie-note'>5<\/span>. La pr\u00e9sence de nourriture et\/ou d\u2019une trop grande quantit\u00e9 d\u2019eau dans l\u2019estomac r\u00e9duit l\u2019absorption du s\u00e9maglutide oral&#x002C; raison pour laquelle la prise doit \u00eatre faite \u00e0 jeun&#x002C; avec une quantit\u00e9 limit\u00e9e d\u2019eau (120ml) et au moins 30 minutes avant la prise d\u2019aliment&#x002C; de liquide ou d\u2019autres m\u00e9dicaments<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>. Le non-respect de ce strict mode de prise impacte potentiellement l\u2019efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 du s\u00e9maglutide oral.<span class='folia-referentie-note'>5<\/span><\/p>\n<h2> B\u00e9n\u00e9fice sur le contr\u00f4le glyc\u00e9mique et sur le poids&#x002C; mais pas de preuve d\u2019un b\u00e9n\u00e9fice sur des crit\u00e8res cliniques<\/h2>\n<h3>Programme PIONEER<\/h3>\n<p>Le s\u00e9maglutide oral a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9 dans une s\u00e9rie d\u2019\u00e9tudes cliniques (programme PIONEER)&#x002C; dans de multiples situations cliniques&#x002C; mais majoritairement sur un crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation primaire interm\u00e9diaire: le contr\u00f4le glyc\u00e9mique<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>. L\u2019effet sur le poids est \u00e9valu\u00e9 en tant que crit\u00e8re secondaire. Une seule&#x002C; l\u2019\u00e9tude PIONEER 6 <span class='folia-referentie-note'>6<\/span>&#x002C; \u00e9value le s\u00e9maglutide oral sur des crit\u00e8res cliniques&#x002C; en comparaison au placebo&#x002C; chez des patients avec diab\u00e8te de type 2 et \u00e0 risque cardiovasculaire \u00e9lev\u00e9&#x002C; et il s\u2019agit d\u2019une \u00e9tude d\u2019innocuit\u00e9 cardiovasculaire. Un essai est en cours&#x002C; qui compare le s\u00e9maglutide oral au placebo sur la pr\u00e9vention d\u2019une combinaison d\u2019\u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires majeurs (SOUL trial) mais les r\u00e9sultats ne sont pas attendus avant 2024<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>. Les \u00e9tudes comparant le s\u00e9maglutide oral au placebo (PIONEER 1&#x002C;5 et 8 + l\u2019\u00e9tude d\u2019innocuit\u00e9 cardiovasculaire PIONEER 6)<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>&#x002C; \u00e0 la sitagliptine (PIONEER 3)<span class='folia-referentie-note'>3&#x002C;7<\/span> et au liraglutide (PIONEER 4)<span class='folia-referentie-note'>3&#x002C;8<\/span> sont des RCT en double aveugle. Les autres \u00e9tudes du programme PIONEER sont des RCT &lsquo;open-label&rsquo;&#x002C; induisant un risque accru de biais.<\/p>\n<div class='detailed-content'>\n<ul>\n<li>Les \u00e9tudes ont dur\u00e9 en g\u00e9n\u00e9ral 26 semaines&#x002C; \u00e0 l\u2019exception de l\u2019\u00e9tude d\u2019innocuit\u00e9 cardiovasculaire (PIONEER 6) qui a dur\u00e9 16 mois et l\u2019\u00e9tude PIONEER 7 qui a dur\u00e9 1 an. Un total d\u2019un peu moins de 10\u00a0000 patients a \u00e9t\u00e9 inclus dans le programme PIONEER<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>.<\/li>\n<li>Le s\u00e9maglutide oral&#x002C; \u00e0 diff\u00e9rents dosages (3&#x002C; 7 et 14 mg)&#x002C; a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 dans des RCT\u2019s en double aveugle:\n<ul>\n<li>au placebo&#x002C; en monoth\u00e9rapie (PIONEER 1) ou en traitement &lsquo;add-on&rsquo;\u00a0(PIONEER 5&#x002C; 6 et 8) chez des patients avec un diab\u00e8te de longue dur\u00e9e (dans PIONEER 8&#x002C; tous prenaient de l\u2019insuline&#x002C; dans PIONEER 5 les patients avaient une insuffisance r\u00e9nale chronique mod\u00e9r\u00e9e\u00a0et dans PIONEER 6 <span class='folia-referentie-note'>3<\/span>&#x002C; les patients avaient une maladie cardiovasculaire&#x002C; une insuffisance r\u00e9nale chronique ou des facteurs de risque cardiovasculaires).<\/li>\n<li>\u00e0 l\u2019inhibiteur de la DPP4 sitagliptine (PIONEER 3) en traitement &lsquo;add-on&rsquo;\u00a0(1 ou 2 antidiab\u00e9tiques oraux (ADO))<span class='folia-referentie-note'>7<\/span><\/li>\n<li>\u00e0 l\u2019analogue du GLP1 liraglutide (PIONEER 4) en traitement &lsquo;add-on&rsquo;\u00a0(1 ou 2 ADO)<span class='folia-referentie-note'>8<\/span><\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>Le s\u00e9maglutide oral a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 dans des RCT &lsquo;open-label&rsquo;\u00a0(le patient a donc connaissance du m\u00e9dicament qu\u2019il prend)<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>:\n<ul>\n<li>\u00e0 l\u2019inhibiteur du SGLT2 empagiflozine (PIONEER 2) en traitement &lsquo;add-on&rsquo;\u00a0(1 ou 2 ADO)<\/li>\n<li>\u00e0 l\u2019inhibiteur de la DPP4 sitagliptine (PIONEER 7) en traitement &lsquo;add-on&rsquo;\u00a0(doses flexibles de s\u00e9maglutide oral en fonction du contr\u00f4le glyc\u00e9mique et de la tol\u00e9rabilit\u00e9)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>Le s\u00e9maglutide oral a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 dans des populations exclusivement japonaises&#x002C; dans des RCT &lsquo;open-label&rsquo;\u00a0\u00e9galement&#x002C; \u00e0 2 analogues du GLP1&#x002C; le liraglutide (PIONEER 9) et le dulaglutide (PIONEER 10)<span class='folia-referentie-note'>3<\/span><\/li>\n<li>En dehors du programme PIONEER&#x002C; le s\u00e9maglutide oral a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 au s\u00e9maglutide injectable dans une \u00e9tude &lsquo;open label&rsquo;\u00a0de phase 2 (&lsquo;dose-finding&rsquo;)<span class='folia-referentie-note'>9<\/span>.<\/li>\n<\/ul><\/div>\n<h3> Efficacit\u00e9 du s\u00e9maglutide oral<\/h3>\n<p> <strong><em>Contr\u00f4le glyc\u00e9mique<\/em><\/strong> <\/p>\n<ul>\n<li>\n<p>En comparaison au placebo (PIONEER 1&#x002C; 5&#x002C; 6 et 8): le s\u00e9maglutide oral \u00e0 la dose de 7 et de 14 mg par jour&#x002C; est sup\u00e9rieur au placebo et permet une r\u00e9duction suppl\u00e9mentaire en HbA1c de l\u2019ordre de 1%<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>En comparaison \u00e0 l\u2019inhibiteur de la DPP4 sitagliptine (PIONEER 3 et 7):<\/p>\n<ul>\n<li>\n<p>Dans la RCT en double aveugle PIONEER 3&#x002C; la diff\u00e9rence en HbA1c en faveur du s\u00e9maglutide oral 14 mg\/j est de 0&#x002C;5%. Lorsqu\u2019il s\u2019agit d\u2019\u00e9tablir la sup\u00e9riorit\u00e9 de l\u2019effet hypoglyc\u00e9miant d\u2019un traitement par rapport \u00e0 un autre&#x002C; une diff\u00e9rence en HbA1c ne commence \u00e0 \u00eatre pertinente sur le plan clinique qu&#39;\u00e0 partir de 0&#x002C;5 %<span class='folia-referentie-note'>7<\/span>.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Dans la RCT PIONEER 7&#x002C; \u00e9tude &lsquo;open-label&rsquo;&#x002C; la dose du s\u00e9maglutide oral \u00e9tait variable (\u00e0 la fin de l\u2019\u00e9tude&#x002C; environ 60% des patients prenaient 14 mg\/j et 30 % 7 mg\/j). On montre un b\u00e9n\u00e9fice statistiquement significatif en faveur du s\u00e9maglutide oral (plus grande proportion de patients qui atteignent la cible d\u2019HbA1c <7%)<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>. Le caract\u00e8re open-label de cette \u00e9tude rendent ces r\u00e9sultats moins fiables.<\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>\n<p>En comparaison \u00e0 l\u2019analogue du GLP1 liraglutide (PIONEER 4)\u00a0: Il n\u2019y a pas de diff\u00e9rence entre le s\u00e9maglutide oral \u00e0 la dose de 14 mg par jour et l\u2019analogue du GLP1 liraglutide \u00e0 la dose de 1.8 mg\/j en sous-cutan\u00e9<span class='folia-referentie-note'>8<\/span>.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>En comparaison \u00e0 l\u2019inhibiteur du SGLT2 empagliflozine (PIONEER 2): L\u2019efficacit\u00e9 hypoglyc\u00e9miante du s\u00e9maglutide oral n\u2019est pas clairement sup\u00e9rieure \u00e0 celle de l\u2019empagliflozine. La diff\u00e9rence en HbA1c en faveur du s\u00e9maglutide oral \u00e0 la dose de 14 mg par jour en comparaison \u00e0 l\u2019empagliflozine \u00e0 la dose de 25 mg\/j est inf\u00e9rieure \u00e0 0&#x002C;5% et le caract\u00e8re &lsquo;open-label&rsquo;\u00a0de cette \u00e9tude justifie une r\u00e9serve dans son interpr\u00e9tation<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>En comparaison au s\u00e9maglutide injectable: \u00c9tude de recherche de dose en phase 2 (RCT &lsquo;open-label&rsquo;): il n\u2019y a pas de diff\u00e9rence dans le contr\u00f4le glyc\u00e9mique entre le s\u00e9maglutide injectable \u00e0 la dose de 1mg\/semaine et le s\u00e9maglutide oral aux doses de 20 et 40 mg\/j. Il n\u2019y a pas de comparaison disponible avec le s\u00e9maglutide oral \u00e0 la dose de 14 mg\/j<span class='folia-referentie-note'>9<\/span>.<\/p>\n<div class='detailed-content'>\n<ul>\n<li>En comparaison au placebo&#x002C; le s\u00e9maglutide oral apporte un b\u00e9n\u00e9fice statistiquement significatif et cliniquement pertinent sur le contr\u00f4le glyc\u00e9mique&#x002C; tant en monoth\u00e9rapie chez des patients avec un diab\u00e8te r\u00e9cent (PIONEER 1) qu\u2019en traitement &lsquo;add-on&rsquo;\u00a0chez des patients avec un diab\u00e8te avanc\u00e9 (+\/- 15 ans) et pr\u00e9sentant des complications (maladie cardiovasculaire&#x002C; insuffisance r\u00e9nale chronique) ou \u00e0 risque cardiovasculaire \u00e9lev\u00e9 (PIONEER 5&#x002C; 6 et 8). Le b\u00e9n\u00e9fice est proportionnel \u00e0 la dose \u00e9valu\u00e9e&#x002C; et le plus marqu\u00e9 pour les doses de s\u00e9maglutide 14 mg\/j: r\u00e9duction en HbA1c de l\u2019ordre 1% environ. Dans l\u2019\u00e9tude de s\u00e9curit\u00e9 cardiovasculaire (PIONEER 6)&#x002C; le contr\u00f4le glyc\u00e9mique n\u2019\u00e9tait pas le crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation primaire.<\/li>\n<li>Dans la RCT en double aveugle PIONEER 3&#x002C; en comparaison \u00e0 l\u2019inhibiteur de la DPP4 sitagliptine \u00e0 la dose de 100 mg\/j&#x002C; apr\u00e8s 26 semaines&#x002C; la diff\u00e9rence en faveur du s\u00e9maglutide oral n\u2019est statistiquement significative que pour les doses de 7 et 14 mg\/j (diff\u00e9rence en HbA1c de 0&#x002C;2 et 0&#x002C;5 % respectivement; Une diff\u00e9rence de 0&#x002C;2% n\u2019est pas pertinente sur le plan clinique). Dans l\u2019\u00e9tude &lsquo;open-label&rsquo;\u00a0PIONEER 7&#x002C; le s\u00e9maglutide oral a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 \u00e0 la sitagliptine 100 mg\/j. La dose du s\u00e9maglutide oral \u00e9tait variable selon la r\u00e9ponse glyc\u00e9mique du patient et sa tol\u00e9rance clinique. \u00c0 la fin de l\u2019\u00e9tude (52 semaines)&#x002C; environ 60% des patients prenaient 14 mg\/j et 30 % 7 mg\/j. Le crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation primaire n\u2019\u00e9tait pas la diff\u00e9rence en HbA1c&#x002C; mais la proportion de patients atteignant la cible en HbA1c <7% apr\u00e8s 52 semaines. Le s\u00e9maglutide oral a \u00e9t\u00e9 significativement plus efficace que la sitagliptine sur ce crit\u00e8re (OR = 4&#x002C;4 avec IC\u00e095% de 2&#x002C;89 \u00e0 6&#x002C;70\u00a0; p<0&#x002C;0001).<\/li>\n<li>En comparaison \u00e0 l\u2019analogue du GLP-1 liraglutide \u00e0 la dose de 1.8 mg\/j en injection sous-cutan\u00e9e (PIONEER 4)&#x002C; il n\u2019y a pas de diff\u00e9rence significative avec le s\u00e9maglutide \u00e0 la dose de 14 mg\/j (estimated treatment difference [ETD] \u22120&#x002C;1%&#x002C; avec IC \u00e0 95% de \u22120&#x002C;3 \u00e0 0&#x002C;0 ; p < 0\u00b70001).<\/li>\n<li>En comparaison \u00e0 l\u2019empagliflozine 25 mg\/j (RCT &lsquo;open-label&rsquo;\u00a0PIONEER 2)&#x002C; la diff\u00e9rence en HbA1c est statistiquement significative&#x002C; en faveur du s\u00e9maglutide oral \u00e0 la dose de 14 mg\/j (estimated treatment difference [ETD]: &#8211; 0&#x002C;4% avec IC \u00e0 95% de -0&#x002C;6 % \u00e0 &#8211; 0&#x002C;3\u00a0% ; P< 0.0001)). Lorsqu\u2019il s\u2019agit d\u2019\u00e9tablir la sup\u00e9riorit\u00e9 de l\u2019effet hypoglyc\u00e9miant d\u2019un traitement par rapport \u00e0 un autre&#x002C; on consid\u00e8re qu\u2019une diff\u00e9rence en HbA1c ne commence \u00e0 \u00eatre pertinente sur le plan clinique qu\u2019\u00e0 partir d\u2019au moins 0&#x002C;5 %.<\/li>\n<li>Dans l\u2019\u00e9tude de phase 2 de recherche de dose&#x002C; le s\u00e9maglutide oral (aux doses de 2&#x002C;5 &#8211; 5 &#8211; 10 &#8211; 20 et 40 mg\/j) a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 au placebo et au s\u00e9maglutide injectable \u00e0 la dose de 1mg\/semaine. Il n\u2019y a pas eu de diff\u00e9rence significative entre le s\u00e9maglutide injectable et les plus hauts dosages de s\u00e9maglutide oral (20 et 40 mg\/j).<\/li>\n<li>Nous ne prenons pas en compte les r\u00e9sultats des \u00e9tudes PIONEER 9 et 10 men\u00e9es dans une population exclusivement japonaise.<\/li>\n<\/ul><\/div>\n<\/li>\n<\/ul>\n<p> <strong><em>Effet sur le poids<\/em><\/strong><\/p>\n<p>Le s\u00e9maglutide oral est g\u00e9n\u00e9ralement associ\u00e9 \u00e0 une perte de poids&#x002C; tant en comparaison au placebo (perte de l\u2019ordre de 2&#x002C;5 \u00e0 3&#x002C;5 kg)&#x002C; qu\u2019en comparaison \u00e0 la sitagliptine (perte de l\u2019ordre de 2 kg)&#x002C; et m\u00eame au liraglutide&#x002C; appartenant \u00e0 la m\u00eame classe th\u00e9rapeutique (perte de l\u2019ordre de 1&#x002C;2 kg). Il n\u2019y a pas eu de diff\u00e9rence de poids dans l\u2019\u00e9tude ayant compar\u00e9 le s\u00e9maglutide oral et l\u2019empagliflozine<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>.<\/p>\n<p> <strong><em>Effet sur des crit\u00e8res cliniques?<\/em><\/strong><\/p>\n<p> Dans l\u2019\u00e9tude PIONEER 6 (\u00e9tude d\u2019innocuit\u00e9 cardiovasculaire)&#x002C; on a compar\u00e9 la survenue d\u2019une combinaison d\u2019\u00e9v\u00e9nements cardiovasculaires majeurs (d\u00e9c\u00e8s d\u2019origine cardiovasculaire&#x002C; infarctus du myocarde et AVC non mortels) dans le groupe trait\u00e9 par s\u00e9maglutide oral (82% des patients prenaient 14 mg\/j de s\u00e9maglutide oral \u00e0 la fin de l\u2019\u00e9tude) par rapport au groupe placebo<span class='folia-referentie-note'>6<\/span>. Les patients inclus dans cette \u00e9tude \u00e9taient \u00e0 risque cardiovasculaire \u00e9lev\u00e9 (85 % pr\u00e9sentaient soit des ant\u00e9c\u00e9dents cardiovasculaires soit une insuffisance r\u00e9nale chronique et les 15% restant \u00e9taient \u00e2g\u00e9s de 60 ans ou plus et pr\u00e9sentaient des facteurs de risque cardiovasculaire).<br \/> Il n\u2019y a pas eu de diff\u00e9rence significative entre les 2 groupes. L\u2019innocuit\u00e9 cardiovasculaire du s\u00e9maglutide oral est d\u00e9montr\u00e9e. L\u2019efficacit\u00e9 du s\u00e9maglutide oral&#x002C; en comparaison au placebo&#x002C; sur les complications cardiovasculaires du diab\u00e8te est en cours d\u2019\u00e9valuation (\u00e9tude SOUL).<\/p>\n<div class='detailed-content'>\n<ul>\n<li>L\u2019\u00e9tude a compar\u00e9 au placebo&#x002C; le s\u00e9maglutide oral \u00e0 la dose cible de 14 mg\/j (avec un programme d\u2019escalade de dose pour limiter les effets ind\u00e9sirables gastro-intestinaux)&#x002C; chez des patients diab\u00e9tiques de type 2 d\u00e9j\u00e0 trait\u00e9s par d\u2019autres antidiab\u00e9tiques (on parle de &lsquo;standard-of-care treatment&rsquo;) et \u00e0 risque cardiovasculaire \u00e9lev\u00e9 (soit 50 ans ou plus et ant\u00e9c\u00e9dents cardiovasculaires ou insuffisance r\u00e9nale chronique&#x002C; soit 60 ans ou plus et au moins un facteur de risque cardiovasculaire).<\/li>\n<li>L\u2019\u00e9tude a dur\u00e9 16 mois&#x002C; ce qui est relativement court en comparaison aux \u00e9tudes de s\u00e9curit\u00e9 ayant \u00e9valu\u00e9 d\u2019autres analogues du GLP-1 (en particulier l\u2019\u00e9tude REWIND&#x002C; qui a \u00e9valu\u00e9 le dulaglutide et qui a dur\u00e9 5.4 ans et l\u2019\u00e9tude LEADER&#x002C; qui a \u00e9valu\u00e9 le liraglutide et qui a dur\u00e9 3.8 ans). Voir Folia de <a href='https:\/\/www.cbip.be\/fr\/articles\/3049?folia=3047'>mai 2019<\/a> et <a href='https:\/\/www.cbip.be\/fr\/articles\/3223?folia=3217'>d\u00e9cembre 2019<\/a>.<\/li>\n<li>Le nombre de patients inclus est \u00e9galement moins \u00e9lev\u00e9 (environ 3 000 patients&#x002C; alors que REWIND a inclus 10 000 patients et LEADER environ 9 000). Voir Folia de <a href='https:\/\/www.cbip.be\/fr\/articles\/3049?folia=3047'>mai 2019<\/a> et <a href='https:\/\/www.cbip.be\/fr\/articles\/3223?folia=3217'>d\u00e9cembre 2019<\/a>.<\/li>\n<li>Comme pour les autres \u00e9tudes de s\u00e9curit\u00e9 (sauf REWIND) cette \u00e9tude a un design de non inf\u00e9riorit\u00e9. Voir Folia de\u00a0<a href='https:\/\/www.cbip.be\/fr\/articles\/3223?folia=3217'>d\u00e9cembre 2019<\/a>.<\/li>\n<li>L\u2019objectif de cette \u00e9tude \u00e9tait d\u2019exclure un risque accru d\u2019\u00e9v\u00e9nements cardiovasculaire associ\u00e9 \u00e0 l\u2019usage du s\u00e9maglutide oral&#x002C; et pas de d\u00e9montrer un b\u00e9n\u00e9fice sur les complications du diab\u00e8te. Le crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation primaire est identique aux autres \u00e9tudes de s\u00e9curit\u00e9: combinaison des d\u00e9c\u00e8s d\u2019origine cardiovasculaire&#x002C; des infarctus du myocarde et des AVC non mortels.<\/li>\n<li>Le r\u00e9sultat montre la non inf\u00e9riorit\u00e9: l\u2019usage du s\u00e9maglutide oral n\u2019est pas plus risqu\u00e9 que le placebo. Par contre&#x002C; la sup\u00e9riorit\u00e9 n\u2019est pas montr\u00e9e (HR = 0&#x002C;79 avec IC \u00e0 95% de 0&#x002C;57 \u00e0 1&#x002C;11).<\/li>\n<li>Lorsqu\u2019on analyse s\u00e9par\u00e9ment les \u00e9v\u00e9nements du crit\u00e8re d\u2019\u00e9valuation primaire&#x002C; la mortalit\u00e9 cardiovasculaire et la mortalit\u00e9 totale sont significativement r\u00e9duits avec le s\u00e9maglutide oral (mortalit\u00e9 cardiovasculaire: HR = 0&#x002C;49 avec IC \u00e0 95% de 0&#x002C;27 \u00e0 0&#x002C;92 et mortalit\u00e9 totale: HR = 0&#x002C;51 avec IC \u00e0 95% de 0&#x002C;31 \u00e0 0&#x002C;84). Il s\u2019agit ici de crit\u00e8res d\u2019\u00e9valuation secondaires&#x002C; qui ne permettent pas de conclusions formelles d\u2019un b\u00e9n\u00e9fice.<\/li>\n<\/ul><\/div>\n<h3> <a id='inn' name='inn'><\/a>Innocuit\u00e9<\/h3>\n<ul>\n<li>\n<p>Les effets ind\u00e9sirables les plus fr\u00e9quemment rencontr\u00e9s avec le s\u00e9maglutide oral sont d\u2019ordre gastro-intestinal (naus\u00e9es&#x002C; vomissements&#x002C; douleurs abdominales&#x002C; diarrh\u00e9e et constipation)&#x002C; comme avec les autres analogues du GLP-1 injectables. Ils sont en g\u00e9n\u00e9ral l\u00e9gers \u00e0 mod\u00e9r\u00e9s et transitoires&#x002C; principalement pendant la phase d\u2019escalade de dose<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Dans les \u00e9tudes cliniques du programme PIONEER&#x002C; il y a eu g\u00e9n\u00e9ralement plus d\u2019arr\u00eats de traitement en raison d\u2019effets ind\u00e9sirables dans les groupes trait\u00e9s avec le s\u00e9maglutide oral<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Certains risques rencontr\u00e9s lors de l\u2019usage des analogues du GLP-1 injectables ont fait l\u2019objet d\u2019une surveillance particuli\u00e8re avec le s\u00e9maglutide oral:<\/p>\n<ul>\n<li>\n<p>L\u2019incidence des pancr\u00e9atites aigues a \u00e9t\u00e9 globalement faible&#x002C; avec des taux similaires entre les groupes.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Le risque de r\u00e9tinopathie diab\u00e9tique rencontr\u00e9 dans l\u2019\u00e9tude SUSTAIN 6<span class='folia-referentie-note'>10<\/span>avec le s\u00e9maglutide injectable a justifi\u00e9 une s\u00e9lection plus stricte des patients dans le programme PIONEER<span class='folia-referentie-note'>3<\/span>. La r\u00e9tinopathie prolif\u00e9rative et la maculopathie n\u00e9cessitant un traitement \u00e9taient des crit\u00e8res d\u2019exclusion. Malgr\u00e9 cette pr\u00e9caution&#x002C; le rapport d\u2019\u00e9valuation europ\u00e9en de la mol\u00e9cule (EPAR) mentionne que la proportion de patients pr\u00e9sentant des \u00e9v\u00e9nements en lien avec la r\u00e9tinopathie diab\u00e9tique a \u00e9t\u00e9 sup\u00e9rieure dans les groupes ayant re\u00e7u le s\u00e9maglutide oral par rapport \u00e0 leurs comparateurs et que la r\u00e9tinopathie diab\u00e9tique doit \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e comme un effet ind\u00e9sirable du s\u00e9maglutide oral<span class='folia-referentie-note'>4<\/span>.<\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>\n<p>La pr\u00e9sence de l\u2019excipient salcaprozate de sodium donne lieu \u00e0 des risques sp\u00e9cifiques.<\/p>\n<ul>\n<li>\n<p>Son mode d\u2019action pourrait perturber l\u2019absorption d\u2019autres m\u00e9dicaments pris concomitamment&#x002C; ce qui constitue un risque d\u2019interactions m\u00e9dicamenteuse et justifie que le m\u00e9dicament soit pris scrupuleusement seul (au moins 30 minutes avant la prise d\u2019autres m\u00e9dicaments)<span class='folia-referentie-note'>5<\/span>. Ce risque est d\u2019autant plus marqu\u00e9 que les analogues du GLP1 sont d\u00e9j\u00e0 connus pour leur effet ralentisseurs de la vidange gastrique. Les patients souffrant de gastropar\u00e9sie sont les plus \u00e0 risque.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Un risque d\u2019acidose lactique a \u00e9t\u00e9 d\u00e9crit (avec cet excipient) in vitro et chez l\u2019animal. Quelques cas d\u2019acidose lactique ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits (dans PIONEER 6 principalement)&#x002C; dans des situations cliniques susceptibles de pr\u00e9cipiter les acidoses lactiques telles que la pneumonie&#x002C; le sepsis et l\u2019insuffisance r\u00e9nale aigue<span class='folia-referentie-note'>4<\/span>.<\/p>\n<\/li>\n<li>\n<p>Le fabricant recommande de ne pas utiliser le s\u00e9maglutide oral pendant l\u2019allaitement \u00e9tant donn\u00e9 le passage du salcaprozate de sodium dans le lait et le risque d\u2019effets ind\u00e9sirables graves chez le nourrisson de ce potentialisateur d\u2019absorption<span class='folia-referentie-note'>11<\/span>.<\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<h2> En conclusion<\/h2>\n<p><strong>Le CBIP est d\u2019avis que<\/strong> les propri\u00e9t\u00e9s du s\u00e9maglutide oral semblent similaires \u00e0 celles du s\u00e9maglutide injectable ainsi qu\u2019\u00e0 celles des autres analogues du GLP1 \u00e0 savoir un b\u00e9n\u00e9fice sur le contr\u00f4le glyc\u00e9mique et le poids&#x002C; sans aggraver le risque d\u2019hypoglyc\u00e9mies&#x002C; mais au prix de fr\u00e9quents effets ind\u00e9sirables d\u2019ordre gastro-intestinal. Le b\u00e9n\u00e9fice du s\u00e9maglutide oral sur les complications du diab\u00e8te n\u2019est pas d\u00e9montr\u00e9 \u00e0 ce stade. Les raisons qui expliquent que seules certaines mol\u00e9cules de la classe des analogues du GLP1 ont montr\u00e9 un b\u00e9n\u00e9fice sur des crit\u00e8res cliniques ne sont pas claires.<br \/> La voie d\u2019administration d\u2019un m\u00e9dicament impacte la compliance des patients et le d\u00e9veloppement d\u2019une forme orale dans cette classe th\u00e9rapeutique&#x002C; jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent exclusivement disponible en mode injectable&#x002C; est un avantage. \u00c0 contrario&#x002C; les contraintes de prises&#x002C; li\u00e9es aux propri\u00e9t\u00e9s de l\u2019excipient utilis\u00e9 pour rendre la voie orale possible&#x002C; ainsi que les risques associ\u00e9s \u00e0 cet excipient sont des inconv\u00e9nients. L\u2019information du patient et son adh\u00e9sion stricte au mode de prise est primordiale pour assurer une efficacit\u00e9 et une s\u00e9curit\u00e9 similaire du s\u00e9maglutide oral par rapport aux analogues du GLP1 injectables et ainsi conserver l\u2019avantage de la voie orale.<\/p>\n<h2> Sources<\/h2>\n<p class='reference'><span class='folia-referentie-tekst'><span class='folia-referentie-nummer'>1<\/span> Rybelsus \u00ae&#x002C; R\u00e9sum\u00e9 des Caract\u00e9ristiques du Produit.<\/span><br \/> <span class='folia-referentie-tekst'><span class='folia-referentie-nummer'>2<\/span> Hirsch IB. The Future of the GLP-1 Receptor Agonists \u2013 Editorial. JAMA 2019; 321(15):1457-8. doi: <a href='https:\/\/jamanetwork.com\/journals\/jama\/article-abstract\/2729338'>10.1001\/jama.2019.2941<\/a>.<br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>3<\/span>\u00a0Thethi TK&#x002C; Pratley R&#x002C; Meier JJ. Efficacy&#x002C; safety and cardiovascular outcomes of once-daily oral semaglutide in patients with type 2 diabetes: The PIONEER programme. Diabetes Obes Metab. 2020; 22:1263-77. DOI: <a href='https:\/\/dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com\/doi\/full\/10.1111\/dom.14054'>10.1111\/dom.14054<\/a>.<br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>4<\/span> Rybelsus\u00ae EPAR \u2013 Public assessment report.\u00a0 First published: 27\/05\/2020. Last updated: 27\/07\/2020. EMA\/95374\/2020. <a href='https:\/\/4.%20Rybelsus\u00ae%20EPAR%20\u2013%20Public%20assessment%20report.%20First%20published:%2027\/05\/2020.%20Last%20updated:%2027\/07\/2020.%20EMA\/95374\/2020.%20https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/assessment-report\/rybelsus-epar-public-assessment-report_en.pdf'>https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/assessment-report\/rybelsus-epar-public-assessment-report_en.pdf<\/a><br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>5<\/span> R\u00e9daction Prescrire. S\u00e9maglutide par voie orale (Rybelsus\u00b0) \u2013 moins d\u2019incertitudes avec le liraglutide par voie sous-cutan\u00e9e. La Revue Prescrire 2021 ; 41(449) : 173-6.<br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>6<\/span> Husain M&#x002C; Birkenfeld AL&#x002C; Donsmark M&#x002C; et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes (PIONEER 6). N Engl J Med 2019 ; 381 :841-51. DOI : <a href='https:\/\/www.nejm.org\/doi\/10.1056\/NEJMoa1901118'>10.1056\/NEJMoa1901118<\/a>.<br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>7<\/span> Rosenstock J&#x002C; Dale A&#x002C; Birkenfeld AL et al. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA 2019 ; 321 (15) : 1466-80.<br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>8<\/span> Pratley R&#x002C; Amod A&#x002C; Hoff ST et al. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised&#x002C; double-blind&#x002C; phase 3a trial. Lancet 2019; 394 (10192): 39-50.<br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>9<\/span> Davies M&#x002C; Pieber TR&#x002C; Hartoft-Nielsen ML&#x002C; et al. Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 ;318(15) :1460-1470. Doi :<a href='https:\/\/jamanetwork.com\/journals\/jama\/fullarticle\/2657376'>10.1001\/jama.2017.14752<\/a>.<br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>10<\/span> Marso SP&#x002C; Bain SC&#x002C; Consoli A&#x002C; et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016; 375:1834-44. DOI: <a href='https:\/\/www.nejm.org\/doi\/10.1056\/NEJMoa1607141'>10.1056\/NEJMoa1607141<\/a>.<br \/> <span class='folia-referentie-nummer'>11<\/span> Oral Semaglutide (Rybelsus) for Type 2 Diabetes&#x002C; The Medical Letter&#x002C; 2019; 43(1583): 118-20.<\/span><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Le s\u00e9maglutide oral est le premier des analogues du GLP1  [&#8230;]<\/p>\n","protected":false},"author":9,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[12,31],"tags":[20213,20224],"class_list":["post-176265","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-actualites","category-2021-fr","tag-import_tags","tag-import_tags-nl"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/h.cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/176265","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/h.cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/h.cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/h.cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/9"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/h.cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=176265"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/h.cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/176265\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":178845,"href":"https:\/\/h.cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/176265\/revisions\/178845"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/h.cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=176265"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/h.cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=176265"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/h.cbip.be\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=176265"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}